محققان هدف جدیدی را برای درمان التهاب سیستمیک در چاقی پیدا کردند

7  سپتامبر 2021- مطالعه ی محققان دانشگاه شیکاگو و دانشگاه ایندیانا مشخص کرد که پروتئینی به نام elF5A ، نقشی ضروری در ایجاد التهاب در سلولهای ماکروفاژ در چاقی دارد. مسدود کردنDHPS ، آنزیمی که elF5A را اصلاح و فعال می کند، منجر به کاهش التهاب و بهبود کنترل گلوکز در موش ها شد. این مطالعه در 7 سپتامبر در Cell Metabolism منتشر شد.

آنزیم DHPS، یک پروتئین حفاظت شده است، به این معنی که در بسیاری از گونه های مختلف جانوری از باکتریها تا انسانها یافت می شود و تاکنون بیشتر در مخمر و سایر سلولهای کشت شده مورد مطالعه قرار گرفته است. در حالی که آزمایشگاه پرفسورRhagu Mimira ، سالها DHPS را مطالعه کرده است، اطلاعات کمی در مورد نقش آن در التهاب یا چاقی در دست است. پرفسور امیلی اندرسون باوکوم، محقق سابق فوق دکتری در دانشگاه ایندیانا، گفت: هنگامی که به عنوان دانشجوی فوق دکترا به آزمایشگاه پرفسور Mimira ملحق شدم، علاقه مند بودم که ببینم آیا مسیر DHS که آزمایشگاه دکتر میرمیرا نشان داده بود در بروز التهاب در لوزالمعده نقش دارد، می تواند یک سرنخ مشترک برای التهاب پس از چاقی نیز باشد.

محققان بر اثرات پایین دستی پروتئینe1F5A تمرکز کردند. e1F5A خود توسط DHPS با تغییر اسید آمینه لیزین به یک اسید آمینه کمیاب به نام هیپوسین فعال می شود. پس از فعال شدن، elF5A تأثیراتی بر ترجمه mRNA دارد که بر فرآیندهایی مانند تکثیر سلولی، تمایز و آپوپتوز تأثیر می گذارد. نکته مهم این است کهelF5A  در ترجمهmRNA های مرتبط با التهاب، دخالت دارد. نحوه ترجمهmRNA ها می تواند بر پروتئین های تولید شده در داخل سلول و نحوه عملکرد آن سلول، تأثیر بگذارد.

پروفسور Mimira، از دانشکده ی پزشکی شیکاگو گفت: ElF5A، به دلیل تأثیر آن بر ترجمه mRNA،برای تولید سایر پروتئین ها مهم است، اما این کار را تنها زمانی انجام می دهد که سلول ها تحت استرس باشند و اغلب تاثیر محافظتی دارد، اما اگر استرس مداوم باشد، یک فرآیند محافظتی می تواند مخرب شود و در نهایت می تواند سلول را بکشد. چاقی نمونه ای از محیطی است که به سلول های ما فشار زیادی وارد می کند، و می تواند این مسیرهای التهابی را که به طور معمول تحریک نمی شوند، تحریک کند. بنابراین، ما می خواستیم تعیین کنیم که این دو پروتئین چه نقشی در چاقی و به ویژه در ماکروفاژها دارند. سلولهایی که می دانیم در التهاب ناشی از چاقی نقش دارند.

محققان دریافتند در موش هایی که به دلیل رژیم غذایی پرچرب چاق شدند، بیان DHPS و شکل فعال شدهی elF5A (elF5A^Hyp)؛ در ماکروفاژهای موجود در بافت چربی افزایش می یابد. ماکروفاژها، نوعی گلبول سفید خون هستند که با بلعیدن و از بین بردن سلولهای خارجی و مرده در سیستم ایمنی نقش دارند. افزایش بیانelF5A^Hyp ، منجر به افزایش تعداد ماکروفاژهای التهابی شد.

پرفسور میرمیرا گفت: ما فرض کردیم که این افزایش بیان elF5A^Hyp، یک تطابق ناصحیح است و بنابراین فکر کردیم که اگر DHPS را در موش ها مسدود کنیم، می توانیم این روند را متوقف کنیم. وقتی این آنزیم را مسدود کردیم، توانستیم رفتار ماکروفاژها را تغییر دهیم. آنها دیگر رفتار التهابی نداشتند و با وجود این که موشها چاق شده بودند، اختلال متابولیکی نشان ندادند، و دچار هایپرگلایسمی یا افزایش قند خون نشدند.

محققان با مطالعه ی سلول های ایمنی که با اصلاح ژنتیکی، بیان DHPS در آنها متوقف شده بود به بررسی مکانیسم آن پرداخته و دریافتند که با حذفDHPS ، کاهش کلی ترجمه mRNA در ماکروفاژهای التهابی رخ می دهد و یک کاهش در ترشح برخی پروتئین های مرتبط با التهاب مشاهده می شود. در موش ها، محققان توانستند  DHPS را فقط در ماکروفاژها حذف کنند و دریافتند که انجام این کار منجر به کاهش التهاب و بهبود کنترل قند خون می شود، حتی اگر موش ها پس از تغذیه با رژیم غذایی پرچرب چاق شده باشند.

پرفسور میرمیرا، گفت: این نتایج واقعاً به ما این امکان را می دهد که افزایش وزن ساده را از دیابت بعدی که اغلب در چاقی مشاهده می شود، جدا کنیم. فقط حذف این آنزیم در ماکروفاژها برای چنین نتیجه ای کافی بود.

او افزود: این نتایج شواهد محکمی از نقش بسیار مهم ماکروفاژها در ایجاد التهاب مشاهده شده در چاقی ارائه می دهد و رسیدگی به این التهاب ممکن است جزء کلیدی در درمان چاقی و عوارض آن باشد. ما می دانیم که با رژیم غذایی پرچرب، ماکروفاژها بیشتر تمایل به التهاب دارند. به نظر می رسد آنزیم DHPS محرکی باشد که ماکروفاژها را التهابی می کند. بنابراین، بدون این آنزیم، شما عواقب التهاب را نخواهید دید.

محققان با شگفتی دریافتند که یک آنزیم منفرد می تواند در نحوه ی رفتار ماکروفاژها نقش اساسی داشته باشد. پرفسور میرمیرا گفت: پروتئین های زیادی در التهاب دخیل هستند و به نظر می رسد که ما آن را به یک پروتئین منفرد تبدیل کرده ایم که نقش کلیدی را ایفا می کند.

گام های بعدی درک کامل این مسیر، از جمله آنزیم DHPS وelF5A ، و بررسی این موضوع است که آیا امکان توسعه مولکول کوچکی وجود دارد که بتواند آنزیم DHPS را در انسان مسدود کند. چاقی و خوردن رژیم غذایی پرچرب؛ هر دو از مشکلات رایج در دنیای امروز هستند. پرفسور میرمیرا گفت: اگر چاق هستید، بافت چربی شما به احتمال زیاد بسیار التهابی است و محیطی را ایجاد می کند که می تواند منجر به دیابت شود. انسولین درمانی راهی برای کنترل دیابت است، اما علت بروز دیابت ناشی از چاقی را نمی تواند برطرف کند. بنابراین، توسعه یک مولکول کوچک که بتواند DHPS را مسدود کند می تواند گزینه ای جهت درمان این التهاب باشد.

این تیم در حال تحقیق بر روی حداقل یک مولکول کوچک است که قبلاً توسط FDA برای استفاده در انسان تأیید شده باشد و بتواند آنزیمی را که در بالادست DHPS قرار دارد، مسدود کند، زیرا به نظر محققان با این کار ممکن است بتوان مسیر مشابهی را مسدود کرد و بنابراین بتوان راهی بسیار آسانتر و سریعتر را به سمت یک درمان گشود. توسعه ی چنین درمانی می تواند فرصت های جدیدی برای مدیریت چاقی و دیابت ناشی از آن، ایجاد کند.

پرفسور میرمیرا گفت: چاقی یک موضوع پیچیده است. مردم می توانند چاقی را به عنوان نتیجه ای از انتخاب های بد در نظر بگیرند، اما این مسئله پیچیده تر از آن است، چرا که عوامل ژنتیکی و محیطی در آن دخیل هستند. این تحقیق به ما نشان می دهد که همه عواقب چاقی اجتناب ناپذیر نیستند و در حالی که هنوز باید به جنبه های دیگر چاقی توجه کنیم، از جمله اینکه چگونه می توان رفتارها و رژیم های غذایی خود را تغییر داد، همچنین باید در مورد چگونگی کاهش عوارض در افراد چاق فکر کنیم. چاقی یک شبه از بین نمی رود و نیمی از ایالات متحده دچار اضافه وزن یا چاقی هستند، که آمار بالایی است. یافتن راه های خوب برای کنترل قند خون و درمان دیابت در این موارد برای مردم و سیستم مراقبت های بهداشتی بسیار مهم است.

منبع:

https://www.news-medical.net/news/20210907/Researchers-find-potential-new-target-for-treating-systemic-inflammation-in-obesity.aspx